Маскерано начал свою карьеру в «Ривер Плэйте» в сезоне 2003/2004. Выступая на молодёжном чемпионате мира 2003 года, он привлёк внимание своей игрой. Хавьер присоединился к бразильскому клубу «Коринтианс» в сезоне 2005/2006 за 7,5 миллиона фунтов. 

Он выиграл Чемпионат Бразилии с «Коринтиансом», за который вместе с ним выступал другой аргентинец — Карлос Тевес. Хавьер показал впечатляющую игру на чемпионате мира в Германии в 2006 году, и осенью вместе с Тевесом был продан в «Вест Хэм», благодаря усилиям компании Media Sports Investment, имевшей права на их контракты. Маскерано сыграл лишь 7 игр за основной состав «Вест Хэма» и занял место в резерве. Как раз в это время им заинтересовался Бенитес. У «Ливерпуля» возникли трудности с переходом Хавьера, так как теоретически игрок не мог выступать за три клуба за год (это противоречит правилам ФИФА), но «Ливерпуль» добился разрешения данной ситуации.

Бенитес сказал в то время: «Между законами и правилами есть большая разница. Работник не может быть лишён возможности работать. Это право гарантирует Европейское сообщество. Во всём мире есть игроки, которые в течение одного сезона играли за три или даже четыре клуба. Правила — это ещё не закон. Никто не может остановить людей менять работу. Они свободны, и должны иметь право работать».

У Бенитеса были причины для получения Маскерано: «Это игрок, у которого хороший характер и склад ума, он настоящая Личность, и у него есть все те качества, которые нам нужны. Я знал об этом игроке, когда он был в «Ривер Плэйт». В то время он играл за резерв, но уже вызывался в национальную сборную. 

Это показывает, какими качествами и каким характером обладает этот футболист. Я разговаривал с одним из менеджеров Маскерано, и он очень хорошо о нём отзывался, как об игроке, о человеке и настоящем профессионале».

Маскерано сначала перешёл в «Ливерпуль» на правах аренды и успел впечатлить болельщиков и Рафу. Даже Марадона является большим поклонником его игры: «Маскерано имеет самый большой талант из всех молодых игроков, которых я видел. Он создан для великих дел».

Маскерано был признан лучшим игроком по версии болельщиков в финале Лиги чемпионов против «Милана» в Афинах. 29 февраля 2008 года после продолжительных спекуляций в прессе, касавшихся его будущего, Хавьер подписал постоянный контракт с «Ливерпулем».

Как только вопрос его ближайшего будущего был решён, болельщики «Ливерпуля» быстро смогли ознакомиться с самыми сильными качествами невысокого аргентинца, и вскоре именно он стал любимцем фанов (даже несмотря на ценность для команды другого популярного опорника Алонсо). Март 2008 оставил неоднозначные воспоминания от игры Маскерано — он забил свой первый гол за «Ливерпуль» в матче против «Рединга» на «Энфилде», однако в следующем матче он был удалён с поля «Олд Траффорд» Стивом Беннетом за пререкания с рефери после того, как тот показал жёлтую карточку Торресу. Дисквалификация на один матч за красную карточку была продлена до трёх матчей за несогласие с рефери. Игрок согласился с обвинениями, но его апелляция по поводу дополнительного пропуска матчей была отклонена, а также на него было наложен большой штраф. Он продолжил играть в Лиге чемпионов, потому что дисквалификация распространялась только на домашние соревнования и фигурировал в большинстве оставшихся матчей чемпионата после отбывания дисквалификации. Маскерано летом 2008 года исполнилось 24 года, и были есть все основания верить, что его лучшие годы впереди, и что они ждут его именно в «Ливерпуле».

В течение следующих двух сезонов Маскерано оставался одним из лучших игроков в составе «Ливерпуля», однако, по окончании сезона 2009/2010 стало понятно, что его уход неминуем. Игрок мог уйти ещё за год до этого, но тогда тренерскому штабу удалось уговорить его остаться. В конечном итоге Маскерано ушёл в «Барселону», подписав контракт с этим клубом 30 августа 2010 года.